抗疟疾良药-青蒿素及其衍生物(2)
青蒿素不可单独使用，如单独使用，容易产生抗药性[9～13]。在塞内加尔和法属圭亚那采集的患者血样，疟原虫已开始表现出逃避青蒿素攻击的迹象，出现了抗药性的突变基因。疟原虫抗药性的产生，可能与疟原虫pfmdr1、pfcrt、pfatp6、tctp和cg10等基因突变有关[14～20]。要获得更好的治疗效果，青蒿素必须与别的抗疟药物组成复方，进行联合治疗[21]。各路科研人员相继合成了一系列青蒿素的衍生物。双氢青蒿素(dihydroartemisinin)抗鼠疟比青蒿素高1倍。蒿甲醚对疟原虫红内期裂殖体有杀灭作用。抗疟作用比青蒿素强10～20倍。毒性低，治疗恶性疟、间日疟和脑型疟都有良好效果。蒿乙醚(artemotil)对红内期疟原虫有强大杀灭作用。使用方便，可以口服。青蒿琥酯(arteannuinum succinate)和蒿甲醚可以口服和注射，而双氢青蒿素则用于口服和栓剂。青蒿琥酯还有治疗人类急性白血病作用。还研制出复方双氢青蒿素和复方蒿甲醚。蒿甲醚与本芴醇配伍，大大延缓了疟原虫抗药性产生。1994年军事医学科学院与瑞士诺华公司合作，成功将复方蒿甲醚推向国际市场。被WHO列入基本药物核心目录，世界上几乎所有受疟疾危害的国家将其列为首选药物。
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4值得思考的几个问题
4.1中医药是一个伟大的宝库蕴藏着极其丰富的资源。青蒿素除有抗疟作用外，还有抗血吸虫、抗肿瘤、抗风湿和免疫调节功能，有望用于红斑狼疮、类风湿和白血病的治疗，值得进一步发掘和继承[22]。
4.2应尽早着手下一代抗疟药的筛选疟原虫的变异在加速，对青蒿素的抗药性的基因变异也在加速。应尽早着手筛选新一代抗疟药物。人类与疟疾的斗争将是长期的任务。
4.3疟疾防治应采取综合性防治措施灭蚊防蚊、疫苗研制和抗疟药物筛选。几管齐下，才能收到良好效果。防治重点应放在药物预防和药物治疗上。只有这样，才能事半功倍。
4.4青蒿素发明人青蒿素的发现到临床应用，凝聚了我国一大批科技工作者40多年的汗水和奉献。参与青蒿素研制的科研人员先后有二、三千人之多，其中有些无名英雄已经作古。大家都有贡献，有许多幕后英雄。有人认为，屠呦呦一人得奖，显得不公平。其实，这也不奇怪。现代科学重大发现，都需要动员千军万马参与，都需要大协作精神、团队精神。团队的主持，出主意的人，解决关键技术的人，责任最重，也应该是科研成果发明人、领奖者。不可能人人都是发明人，人人得奖。这好比在体育比赛场上，冠军永远只有一人。
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4.5青蒿素项目未获得国家大奖原因青蒿素的发明，一直是我国引以自豪的科技成果，举世瞩目。仅仅由于难以确定科研成果发明人，研发年代处于“文革”时期，青蒿素发明一直没有得到国家足够表彰和奖励，况且，我国有几年国家发明一等奖空缺，其中折射出来的问题值得深思，更值得科技管理层深思。
4.6关于知识产权问题青蒿素被许多非洲国家称为“东方神药”，但发明它的中国没有申报专利，没有知识产权，没有站到青蒿素产业链的高端。这项由中国人发明的重要医药成果传遍世界各地，挽救了很多人生命，药物被西方各国制药企业竞相仿制，并抢先占领国际市场。2007年1～9月，我国青蒿素制剂出口总额仅为4000万美元，只是全球抗疟药物总采购量的一个零头。多数中国企业沦为跨国制药巨头的原料供应商，国际市场被一些外国大公司牢牢掌控。知识资源外流，知识产权丧失，值得深思。
参考文献
[1]Klonis N,Crespo-Ortiz MP,Bottova I,et al.Artemisinin activity against plasmodium falciparum requires hemoglobin uptake and digestion[J].Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(28):11405-10410.
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[2]OMeara WP,Mangeni JN,Steketee R,et al.Changes in the burden of malaria in sub-Saharan Africa[J].Lancet Infect Dis,2010,10(8):545-555.
[3]Ranson H,Nguessan R,Lines J,et al.Pyrethroid resistance in African anopheline mosquitoes:what are the implications for malaria control[J].Trends Parasitol,2011,27(2):91-98.
[4]屠呦呦，仉慕云，钟裕蓉，等.中药青蒿素化学成分的研究(Ⅰ)[J].药学学报,1981,16(5):366-370.
[5]屠呦呦，仉慕云，钟裕蓉，等.中药青蒿素的化学成分和青蒿素衍生物的研究(简报)[J].中药通报，1981,6(2):31.
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[6]屠呦呦.青蒿素及青蒿素类药物[M].北京:化学工业出版社，2009:33.
[7]李英，吴毓林.药物化学进展[M].北京:化学工业出版社，2005:433-503.
[8]吴毓林.青蒿素-历史和现实的启示[J].化学进展，2009,21(11):2365-2371.
[9]Charman SA,Arbe-Barnes S,Bathurst IC,et al.Synthetic ozonide candidate OZ439 offers new hope for a single-dose cure of uncomplicated malaria[J].Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(11):4400-4405.
[10]Dondorp AM,Nosten F,Poravuth Y,et al.Artemisinin resistance in plasmodium falciparum malaria[J].N Engl J Med,2009,361(5):455-467.
, 百拇医药
[11]李雪平.恶性疟原虫对青蒿素类药物抗药性的研究进展[J].中国热带医学，2008，8(12):2250-2253.
[12]Teuscher F,Gatton ML,Chen N,et al.Artemisinin-induced dormancy in plasmodium falciparum:duration,recovery rates and implication in treatment failure[J].J Infect Dis,2010,202(9):1362-1368.
[13]Hunt P,Afonso A,Creasey A,et al.Gene encoding a deubiquitinating enzyme is mutated in artesunate-and chloroguine-resistant rodent malaria parasites[J].Mol Microbiol,2007,65(1):27-40.
[14]Menemedengue V,Sahnouni K,Basco L,et al.Molecular epidemiology of malaria in Cameroon,XXX sequence analysys of plasmodium falciparum ATPase 6,dihydrofolate reductase,and dihydropteroate synthase resistance markers in clinical isolates from children treated with an artesunate-sulfadoxine-pyrimethamine combination[J].Am J Trop Med Hyg,2011,85(1):22-25., http://www.100md.com(邵惠训)
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4值得思考的几个问题
4.1中医药是一个伟大的宝库蕴藏着极其丰富的资源。青蒿素除有抗疟作用外，还有抗血吸虫、抗肿瘤、抗风湿和免疫调节功能，有望用于红斑狼疮、类风湿和白血病的治疗，值得进一步发掘和继承[22]。
4.2应尽早着手下一代抗疟药的筛选疟原虫的变异在加速，对青蒿素的抗药性的基因变异也在加速。应尽早着手筛选新一代抗疟药物。人类与疟疾的斗争将是长期的任务。
4.3疟疾防治应采取综合性防治措施灭蚊防蚊、疫苗研制和抗疟药物筛选。几管齐下，才能收到良好效果。防治重点应放在药物预防和药物治疗上。只有这样，才能事半功倍。
4.4青蒿素发明人青蒿素的发现到临床应用，凝聚了我国一大批科技工作者40多年的汗水和奉献。参与青蒿素研制的科研人员先后有二、三千人之多，其中有些无名英雄已经作古。大家都有贡献，有许多幕后英雄。有人认为，屠呦呦一人得奖，显得不公平。其实，这也不奇怪。现代科学重大发现，都需要动员千军万马参与，都需要大协作精神、团队精神。团队的主持，出主意的人，解决关键技术的人，责任最重，也应该是科研成果发明人、领奖者。不可能人人都是发明人，人人得奖。这好比在体育比赛场上，冠军永远只有一人。
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4.5青蒿素项目未获得国家大奖原因青蒿素的发明，一直是我国引以自豪的科技成果，举世瞩目。仅仅由于难以确定科研成果发明人，研发年代处于“文革”时期，青蒿素发明一直没有得到国家足够表彰和奖励，况且，我国有几年国家发明一等奖空缺，其中折射出来的问题值得深思，更值得科技管理层深思。
4.6关于知识产权问题青蒿素被许多非洲国家称为“东方神药”，但发明它的中国没有申报专利，没有知识产权，没有站到青蒿素产业链的高端。这项由中国人发明的重要医药成果传遍世界各地，挽救了很多人生命，药物被西方各国制药企业竞相仿制，并抢先占领国际市场。2007年1～9月，我国青蒿素制剂出口总额仅为4000万美元，只是全球抗疟药物总采购量的一个零头。多数中国企业沦为跨国制药巨头的原料供应商，国际市场被一些外国大公司牢牢掌控。知识资源外流，知识产权丧失，值得深思。
参考文献
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[10]Dondorp AM,Nosten F,Poravuth Y,et al.Artemisinin resistance in plasmodium falciparum malaria[J].N Engl J Med,2009,361(5):455-467.
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[13]Hunt P,Afonso A,Creasey A,et al.Gene encoding a deubiquitinating enzyme is mutated in artesunate-and chloroguine-resistant rodent malaria parasites[J].Mol Microbiol,2007,65(1):27-40.
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